建立日期 21944
主題： 低磷酸酯酶症(HPP)的準確診斷
ACCURATE DIAGNOSIS IN PATIENTS WITH HYPOPHOSPHATASIA
Dr. Keiichi Ozono ( 大薗恵一 ) MD, PhD
Professor, Department of Pediatrics, Graduate School of
Medicine and Osaka University Hospital,
Osaka University, Osaka, Japan
前言:低磷酸酯酶症 (hypophosphatasia, HPP) 是一種遺傳性代謝疾病,因 ALPL 基因發生突變導致其所表現之組織非特異性磷酸酯異構酶 (TNSALP) 出現功能下降或喪失活性的情形 1,2,進而可造成骨骼、呼吸、中樞神經、腎臟、肌肉、牙齒等方面的影響。HPP 病人的表型多樣,可在任何年齡階段發病,並可能隨著時間的推移而惡化 ( 圖一 )。自 1948 年加拿大小兒科醫師 John C. Rathbun 率先發表首件 HPP 病例以來 3,目前已發現超過 330 種可能造成 HPP 的基因變異 4,發生率約為每十萬新生兒有 1-2 位。
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(圖一) HPP 會影響骨骼以外的系統。
HPP 病人的表型多樣,可在任何年齡階段發病
HPP 根據發病年齡和症狀可大致區分為六種亞型 5,分 別 是 周 產 期 致 死 型 (perinatal lethal)、 周 產 期良 性 型 (perinatal benign)、 嬰 兒 型 (infantile)、兒 童 型(childhood)、 成 人 型 (adult)、 和 牙 齒 型(odontohypophosphatasia)。 周產期型 HPP 發 生 於胎兒和新生兒,嚴重者會出現全身骨質礦化缺陷,可能伴隨肺功能低下或癲癇,病人往往出生後不久就死亡( 圖二 )。良性型則可觀察到長骨骼有畸形現象,不過患者多可存活達成年 5,6。嬰兒型的 HPP 是指出現在 1 至12 個月大的嬰兒,症狀包含生長發育遲滯、高血鈣症、呼吸困難等,死亡率也很高 ( 圖二 )。有研究顯示出現在周產期致死型的 HPP 幾乎可達 100% 的死亡率,而在 1至 6 個月大的嬰兒所出現之嬰兒型 HPP,五年死亡率也高達 73% ( 圖一 ),最常見死因為呼吸衰竭 7,8。兒童型HPP 是指在 1 至 18 歲間發病的 HPP,而成人型 HPP指的是在 18 歲以後發病。兒童型和成人型 HPP 症狀雖然相對輕微,但也可能惡化並產生一系列的系統性併發症和骨骼破壞 5,6。. 最後一個為牙齒型 HPP 則通常僅會有牙齒相關問題 5,6。
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(圖二) 出現在胎兒和新生兒的 HPP 有很高的致死率。
HPP 的診斷關鍵 — 血中 ALP 活性偏低
ALP 是人體骨質礦化過程的重要酵素之一;在造骨細胞分泌的基質小胞 (matrix vesicle) 內 ,ALP 水解焦磷酸 根 (inorganic pyrophosphate, PPi) 後 產 生 的 磷 酸根 (Pi) 會與鈣離子結合,進而產生造骨所需的羥磷灰石(hydroxyapatite) 結晶 1,9-11。當 ALPL 基因出現變異而使其表現的 ALP 酵素活性低下,造骨過程就無法正常進行,遂會引發骨骼發育不全 (skeletal dysplasia) 等 HPP症狀 1,11,並可能造成鈣磷失調而影響其他生理作用。HPP 除了佝僂症、骨軟化病 (osteomalacia)、或牙齒提早脫落等骨骼症狀,也可能會有癲癇發作、呼吸衰竭、腸胃炎、腎臟鈣化、以及肌張力低下 (hypotonia) 等骨骼以外的表現 9,12,因此 HPP 應視為一種系統性代謝異常疾病而非骨骼疾病,在診斷上也須留意並進行鑑別診斷以排除其他可能有類似症狀的骨骼和代謝疾病 9,11。
而就實務上的診斷工作而言,血中ALP活性低下是診斷HPP最關鍵的生化指標,但同樣有許多其他疾病也會造成低ALP活性,故應重複檢查血中ALP活性以確認持續低下 13,同時須注意ALP的正常範圍會隨年齡和性別而有所不同,所以比對檢測結果務必要選擇與年齡和性別相符且經校正之正常範圍值 ( 圖三 )。
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(圖三) 依性別和年齡區分之 ALP 正常範圍值。
從綜合臨床評估與低 ALP 活性進行 HPP 的鑑別診斷
HPP 是相當罕見的疾病,但因其臨床表現可能與其他更常見的疾病重疊而未被察覺,故須進行鑑別診斷。檢測ALP 極為重要,因為低 ALP 活性往往是診斷的關鍵,對於有低 ALP 活性且出現低度骨質礦化、身材矮小、肌張力低下、牙齒提早脫落、呼吸困難、腎臟衰竭或鈣化、或對維生素 B6 治療有反應的發作 (Vitamin B6-responsive seizure) 等至少一項以上與 HPP 相關的臨床症狀,就應提高警覺。檢測 ALP 是極為重要的,而有時輔以尿液 phosphoethanolamine 濃度或血中 PPi 檢測,或是進行基因檢測確認患者是否帶有 ALPL 基因變異,都將有助於診斷 ( 圖四 )14。
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(圖四) HPP 診斷流程之參考圖。
另外也可參考 HPP 在不同年齡的重要表徵輔助診斷:周產期型 HPP 可從顱骨壓縮和股骨後方回音陰影增強的超音波顯影、顯示骨質礦化不足的全身 X 光造影、以及呈現骨骼鈣化缺陷、纖細肋骨、和杯狀長骨 (long bone cupping) 的 3D 斷層掃描 (3D-CT) 結果進行診斷 8。嬰兒型 HPP 主要特徵為生長發育遲滯 ( 包含食量少、體重偏低、易哭 ) 和高血鈣症 ( 可能會連帶引起嘔吐、胃食道逆流、腸胃炎等 ),X 光造影也可能出現骨骼的舌狀透射 性 (tongue-like radiolucency)8,15。 兒 童 型 HPP 則往往有佝僂症、弓形腿、和乳牙提早脫落情形,也可能發生顱縫早閉 (craniosynostosis)1,8。成人型 HPP 往往症狀特異性低而難以判斷,以異常骨折、腎衰竭或鈣化為主要表徵,切記這類病人不能給予雙磷酸鹽治療,反而會使病情更加惡化 1,8。另外,HPP 引起的牙齒脫落可能在各年齡層的病人出現,常常以五歲前乳齒提早脫落但牙根仍完整存在的形式呈現 16,17,與正常的乳牙脫落過程不同,另外也可能在非外力撞擊下 ( 如:刷牙的時候 )發生 18。由於牙齒脫落有時為 HPP 的早發症狀,這類病人有可能隨時間而惡化,應密切注意。
結語
HPP 是一種會嚴重影響全身系統的遺傳性疾病,以血中ALP 活性低下為主要生化特徵,病人在各年齡層都可能發病,早期診斷和處置非常重要。目前相關研究案臨床經驗正持續累積,對於病人預後的提升有相當大的幫助。
會後討論
HPP 的診斷:在日本,所有新生兒在滿月時都會檢查體重並與出生體重做比較,而大薗教授認為當增長幅度不足就應該檢查血鈣濃度和 ALP 活性,甚至進行 X 光造影。ALP 活性應多次檢查並搭配鈣、磷、和骨骼檢查,必要時可進行 ALPL 基因篩檢,長骨畸形也是重要表徵。在診斷過程當然也應考慮並排除其他會引起 ALP 活性低下和骨骼異常的疾病。其中乳齒提早脫落非常值得注意,因為幾乎只有 HPP 會造成這項問題,所以與牙醫師宣導和配合很重要。
References
1. Whyte MP. Hypophosphatasia. In: Thakker RV, Whyte MP, Eisman JA, Igarashi T, eds. Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease. Academic Press: London, UK 2013;pp.337-60.
2. Fauvert D et al. Mild forms of hypophosphatasia mostly result from dominant negative effect of severe alleles or from compound heterozygosity for severe and moderate alleles. BMC Med Genet 2009; 10:51.
3. Rathbun JC. Hypophosphatasia; a new developmental anomaly.Am J Dis Child 1948;75:822-31.
4. Mornet E. The Tissue NonSpecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database. http://www.sesep.uvsq.fr/03_hypo_mutations.php
5. Ozono K & Michigami T. Hypophosphatasia now draws more attention of both clinicians and researchers: a commentary on Prevalence of c. 1559delT in ALPL, a common mutation resulting in the perinatal (lethal) form of hypophosphatasias in Japanese and effects of the mutation on heterozygous carriers.J Hum Genet 2011;56:174-6.
6. Wenkert D et al. Hypophosphatasia: nonlethal disease despite skeletal presentation in utero (17 new cases and literature review). J Bone Miner Res 2011; 26:2389-98.
7. Whyte MP et al. Asfotase Alfa Treatment Improves Survival for Perinatal and Infantile Hypophosphatasia.J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:334-42.
8. Whyte MP et al. Hypophosphatasia: Natural history study of 101 affected children investigated at one research center. Bone 2016; 93:125-38.
9. Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev 2013; 10 Suppl 2:380-8.
10. Zhou X et al. Phosphate/pyrophosphate and MV-related proteins in mineralisation: discoveries from mouse models. Int J Biol Sci 2012; 8:778-90.
11. Whyte MP. Hypophosphatasia: An overview For 2017. Bone 2017; 102:15-25.
12. Whyte MP et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N
Engl J Med 2012; 366:904-13.
13. McKiernan FE et al. Acute hypophosphatasemia. Osteoporos Int 2014; 25:519-23.
14. Bishop N et al. Transformative therapy in hypophosphatasia. Arch Dis Child 2016;101:514-5.
15. Mochizuki H et al. Severe hypercalcaemia and respiratory insufficiency associated with infantile hypophosphatasia caused by two novel mutations of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Eur J Pediatr 2000; 159:375-9.
16. Foster BL et al. Rare bone diseases and their dental, oral, and craniofacial manifestations.J Dent Res 2014; 93(suppl 7):7S-19S.
17. Reibel A et al. Orodental phenotype and genotype findings in all subtypes of hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis 2009; 4:6.
18. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2016; 12:233-46.
Medicine and Osaka University Hospital,
Osaka University, Osaka, Japan
前言:低磷酸酯酶症 (hypophosphatasia, HPP) 是一種遺傳性代謝疾病,因 ALPL 基因發生突變導致其所表現之組織非特異性磷酸酯異構酶 (TNSALP) 出現功能下降或喪失活性的情形 1,2,進而可造成骨骼、呼吸、中樞神經、腎臟、肌肉、牙齒等方面的影響。HPP 病人的表型多樣,可在任何年齡階段發病,並可能隨著時間的推移而惡化 ( 圖一 )。自 1948 年加拿大小兒科醫師 John C. Rathbun 率先發表首件 HPP 病例以來 3,目前已發現超過 330 種可能造成 HPP 的基因變異 4,發生率約為每十萬新生兒有 1-2 位。
(圖一) HPP 會影響骨骼以外的系統。HPP 病人的表型多樣,可在任何年齡階段發病
HPP 根據發病年齡和症狀可大致區分為六種亞型 5,分 別 是 周 產 期 致 死 型 (perinatal lethal)、 周 產 期良 性 型 (perinatal benign)、 嬰 兒 型 (infantile)、兒 童 型(childhood)、 成 人 型 (adult)、 和 牙 齒 型(odontohypophosphatasia)。 周產期型 HPP 發 生 於胎兒和新生兒,嚴重者會出現全身骨質礦化缺陷,可能伴隨肺功能低下或癲癇,病人往往出生後不久就死亡( 圖二 )。良性型則可觀察到長骨骼有畸形現象,不過患者多可存活達成年 5,6。嬰兒型的 HPP 是指出現在 1 至12 個月大的嬰兒,症狀包含生長發育遲滯、高血鈣症、呼吸困難等,死亡率也很高 ( 圖二 )。有研究顯示出現在周產期致死型的 HPP 幾乎可達 100% 的死亡率,而在 1至 6 個月大的嬰兒所出現之嬰兒型 HPP,五年死亡率也高達 73% ( 圖一 ),最常見死因為呼吸衰竭 7,8。兒童型HPP 是指在 1 至 18 歲間發病的 HPP,而成人型 HPP指的是在 18 歲以後發病。兒童型和成人型 HPP 症狀雖然相對輕微,但也可能惡化並產生一系列的系統性併發症和骨骼破壞 5,6。. 最後一個為牙齒型 HPP 則通常僅會有牙齒相關問題 5,6。
(圖二) 出現在胎兒和新生兒的 HPP 有很高的致死率。HPP 的診斷關鍵 — 血中 ALP 活性偏低
ALP 是人體骨質礦化過程的重要酵素之一;在造骨細胞分泌的基質小胞 (matrix vesicle) 內 ,ALP 水解焦磷酸 根 (inorganic pyrophosphate, PPi) 後 產 生 的 磷 酸根 (Pi) 會與鈣離子結合,進而產生造骨所需的羥磷灰石(hydroxyapatite) 結晶 1,9-11。當 ALPL 基因出現變異而使其表現的 ALP 酵素活性低下,造骨過程就無法正常進行,遂會引發骨骼發育不全 (skeletal dysplasia) 等 HPP症狀 1,11,並可能造成鈣磷失調而影響其他生理作用。HPP 除了佝僂症、骨軟化病 (osteomalacia)、或牙齒提早脫落等骨骼症狀,也可能會有癲癇發作、呼吸衰竭、腸胃炎、腎臟鈣化、以及肌張力低下 (hypotonia) 等骨骼以外的表現 9,12,因此 HPP 應視為一種系統性代謝異常疾病而非骨骼疾病,在診斷上也須留意並進行鑑別診斷以排除其他可能有類似症狀的骨骼和代謝疾病 9,11。
而就實務上的診斷工作而言,血中ALP活性低下是診斷HPP最關鍵的生化指標,但同樣有許多其他疾病也會造成低ALP活性,故應重複檢查血中ALP活性以確認持續低下 13,同時須注意ALP的正常範圍會隨年齡和性別而有所不同,所以比對檢測結果務必要選擇與年齡和性別相符且經校正之正常範圍值 ( 圖三 )。
(圖三) 依性別和年齡區分之 ALP 正常範圍值。從綜合臨床評估與低 ALP 活性進行 HPP 的鑑別診斷
HPP 是相當罕見的疾病,但因其臨床表現可能與其他更常見的疾病重疊而未被察覺,故須進行鑑別診斷。檢測ALP 極為重要,因為低 ALP 活性往往是診斷的關鍵,對於有低 ALP 活性且出現低度骨質礦化、身材矮小、肌張力低下、牙齒提早脫落、呼吸困難、腎臟衰竭或鈣化、或對維生素 B6 治療有反應的發作 (Vitamin B6-responsive seizure) 等至少一項以上與 HPP 相關的臨床症狀,就應提高警覺。檢測 ALP 是極為重要的,而有時輔以尿液 phosphoethanolamine 濃度或血中 PPi 檢測,或是進行基因檢測確認患者是否帶有 ALPL 基因變異,都將有助於診斷 ( 圖四 )14。
(圖四) HPP 診斷流程之參考圖。另外也可參考 HPP 在不同年齡的重要表徵輔助診斷:周產期型 HPP 可從顱骨壓縮和股骨後方回音陰影增強的超音波顯影、顯示骨質礦化不足的全身 X 光造影、以及呈現骨骼鈣化缺陷、纖細肋骨、和杯狀長骨 (long bone cupping) 的 3D 斷層掃描 (3D-CT) 結果進行診斷 8。嬰兒型 HPP 主要特徵為生長發育遲滯 ( 包含食量少、體重偏低、易哭 ) 和高血鈣症 ( 可能會連帶引起嘔吐、胃食道逆流、腸胃炎等 ),X 光造影也可能出現骨骼的舌狀透射 性 (tongue-like radiolucency)8,15。 兒 童 型 HPP 則往往有佝僂症、弓形腿、和乳牙提早脫落情形,也可能發生顱縫早閉 (craniosynostosis)1,8。成人型 HPP 往往症狀特異性低而難以判斷,以異常骨折、腎衰竭或鈣化為主要表徵,切記這類病人不能給予雙磷酸鹽治療,反而會使病情更加惡化 1,8。另外,HPP 引起的牙齒脫落可能在各年齡層的病人出現,常常以五歲前乳齒提早脫落但牙根仍完整存在的形式呈現 16,17,與正常的乳牙脫落過程不同,另外也可能在非外力撞擊下 ( 如:刷牙的時候 )發生 18。由於牙齒脫落有時為 HPP 的早發症狀,這類病人有可能隨時間而惡化,應密切注意。
結語
HPP 是一種會嚴重影響全身系統的遺傳性疾病,以血中ALP 活性低下為主要生化特徵,病人在各年齡層都可能發病,早期診斷和處置非常重要。目前相關研究案臨床經驗正持續累積,對於病人預後的提升有相當大的幫助。
會後討論
HPP 的診斷:在日本,所有新生兒在滿月時都會檢查體重並與出生體重做比較,而大薗教授認為當增長幅度不足就應該檢查血鈣濃度和 ALP 活性,甚至進行 X 光造影。ALP 活性應多次檢查並搭配鈣、磷、和骨骼檢查,必要時可進行 ALPL 基因篩檢,長骨畸形也是重要表徵。在診斷過程當然也應考慮並排除其他會引起 ALP 活性低下和骨骼異常的疾病。其中乳齒提早脫落非常值得注意,因為幾乎只有 HPP 會造成這項問題,所以與牙醫師宣導和配合很重要。
References
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8. Whyte MP et al. Hypophosphatasia: Natural history study of 101 affected children investigated at one research center. Bone 2016; 93:125-38.
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10. Zhou X et al. Phosphate/pyrophosphate and MV-related proteins in mineralisation: discoveries from mouse models. Int J Biol Sci 2012; 8:778-90.
11. Whyte MP. Hypophosphatasia: An overview For 2017. Bone 2017; 102:15-25.
12. Whyte MP et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N
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14. Bishop N et al. Transformative therapy in hypophosphatasia. Arch Dis Child 2016;101:514-5.
15. Mochizuki H et al. Severe hypercalcaemia and respiratory insufficiency associated with infantile hypophosphatasia caused by two novel mutations of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Eur J Pediatr 2000; 159:375-9.
16. Foster BL et al. Rare bone diseases and their dental, oral, and craniofacial manifestations.J Dent Res 2014; 93(suppl 7):7S-19S.
17. Reibel A et al. Orodental phenotype and genotype findings in all subtypes of hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis 2009; 4:6.
18. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2016; 12:233-46.
